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 Immune｜免疫系統與老化的關聯性(上)

世界正在見證人口向老年化的快速轉變，這一趨勢在醫學、社會、經濟和政治方面等具有重大的的影響。老化是一個多面向的過程，它存在於。。。<點擊看內文>

Immune｜免疫系統與老化的關聯性(下)

我們在免疫系統與細胞老化的關聯性(上)中跟大家分享，造成免疫衰老的成因大都是由於老化細胞堆積所造成，這些堆積的老化細胞會持續。。。<點擊看內文>

Immune｜免疫細胞樹突細胞簡介

最早，樹突細胞(dendritic cell, DC)於1868年由Paul Langerhans在人體的皮膚上發現，初期因為細胞的外型如同樹枝(樹突)一般，被誤認為。。。<點擊看內文>

Immune｜免疫細胞樹突細胞治療

在健康的人體內，免疫系統可以透過前一篇「免疫細胞樹突細胞簡介」所介紹的方法來殺死腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞能夠狡猾地製造出。。。<點擊看內文>
 



 
 
 

 ImmunE｜免疫系統與老化的關聯性(上)

世界正在見證人口向老年化的快速轉變，這一趨勢在醫學、社會、經濟和政治方面等具有重大的的影響。老化是一個多面向的過程，它存在於不同器官的眾多分子和細胞機制中，同時引發免疫系統的一系列功能和結構的改變，其中，包括抵抗感染的能力下降、對疫苗接種的反應減弱、癌症發病率增加。

如同人體其他部位一樣，免疫系統會隨著年齡的增長而減弱。免疫功能的普遍下降導致我們的身體防禦系統減弱。除了使免疫力下降之外，老化的另一個常見情況和導致疫苗無效的潛在因素就是發炎。所謂發炎原本是「去除致病的因素，使身體恢復原始狀態」的自體免疫反應，使人體免受外來入侵者侵害的方式。完成這項工作後，組織中的炎症就會消退。炎症是一種系統性問題，因免疫系統過度活躍所造成，導致持續過敏、風濕性關節炎，或遭受心血管疾病的致命影響，其特徵就是在於慢性低度發炎。近來，越來越多的證據顯示，長時間處於積鬱性的發炎狀態，會使許多與年齡有關的疾病惡化。更有研究指出約有25%的癌症與感染和發炎有關，感染和發炎導致免疫系統下降，進而提供了癌細胞在體內生長的一個優良環境。

老化發炎(inflammaging)的現象是由細胞衰老引起的，老化的細胞堆積在老年人組織中，促使免疫細胞一直不斷重複的招募、增殖、分化、遷移等，並且持續釋放細胞激素引起發炎反應。這些衰老細胞具有逃避免疫清除的能力，包括干擾毒殺型T 細胞的識別能力並增強抑制性受體的表達，進而發出“Don’t kill me”(不要殺我)的信號。研究人員認為，失去協調性的老化T細胞是造成免疫功能受損的一個重要因素，失去協調性的老化T細胞除了影響自身免疫細胞功能的下降外，也會影響淋巴器官中微環境的改變，使得免疫功能衰退，進而呈現出免疫衰老(Immunosenescence)現象。

從許多的研究發表中得知，老化或發炎與免疫細胞中的自然殺手細胞有強烈的關聯性，我們將在免疫系統與老化的關聯性 (下)與大家分享更多免疫細胞相關知識。
 

參考文獻：

1.Aging and the immune system: An overview. J Immunol Methods. 2018 Dec;463:21-26. DOI: 10.1016/j.jim.2018.08.005.
2.The twilight of immunity: emerging concepts in aging of the immune system. Nat Immunol. 2018 Oct;19(10):1146. DOI: 10.1038/s41590-018-0205-0.
3.The Immune System and Its Dysregulation with Aging. Subcell Biochem. 2019;91:21-43. DOI: 10.1007/978-981-13-3681-2_2.
4.Aging immunity may exacerbate COVID-19. Science 17 Jul 2020:Vol. 369, Issue 6501, pp. 256-257. DOI: 10.1126/science.abb0762.
5.Inflammation and cancer. Environ Health Prev Med. 2018 Oct 20;23(1):50. doi: 10.1186/s12199-018-0740-1.

 

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 ImmunE｜免疫系統與老化的關聯性(下)

我們在免疫系統與細胞老化的關聯性(上)中跟大家分享，造成免疫衰老的成因大都是由於老化細胞堆積所造成，這些堆積的老化細胞會持續釋放細胞激素造成發炎反應。幸運的是，在我們人體中存在一種免疫細胞能夠有效的清除身體內老化的細胞，它就是自然殺手細胞。

自然殺手細胞是一種大顆粒淋巴球細胞 (Large granular lymphocytes)，為人體中免疫系統的第一道防線，它可藉由分泌溶酶體(Lysosomes)將外來的致病菌、癌細胞及老化細胞等裂解而死掉，再隨著身體的代謝功能而排出體外，達到清除的效果。文獻曾提到隨著年紀的增長，身體內自然殺手細胞的數目雖然也會跟著增加，但其增生的能力及毒殺的活性是相對下降或不足的，這是往往是導致一般越年長者在抵抗感染的能力越不好，且更不易清除體內的老化細胞，使得身體一直處在發炎的狀態中，最終造成免疫功能衰退的原因，也就是所謂的免疫衰老 (Immunosenescence)。

透過分析發現百歲長壽人瑞竟然比一般中年族群(42-64歲)體內的自然殺手細胞毒殺活性竟然多了許多，也有發現活到九十多歲或一百多歲的人瑞，其自然殺手細胞的毒殺活性，明顯高於75-85歲的年長者而與60-65歲者相似。經過學者的研究，我們知道了自然殺手細胞的增生細胞數與毒殺活性是與健康狀態有直接相關性的，了解自然殺手細胞與細胞老化有著密切的關係後，我們不免疑惑或擔心的想知道，有甚麼辦法可以減緩細胞老化與免疫衰老現象的發生呢？

當體內有多量且健康的自然殺手細胞是可以延年益壽，因身體內會隨著年紀增長而降低的自然殺手細胞毒殺活性，所以，建議大眾要有更健康或培養生活好習慣，如，飲食控制與運動等，進而讓體內的自然殺手細胞更多與更有活性。就可以避免或減緩某些和老化相關疾病的發生，讓我們的身體一直維持在健康的狀態，減緩免疫衰老的速度以及對身體所造成的影響。另一個選擇也可以在中年時期或更早前的時期，當體內自然殺手細胞在增生能力與活性相對強的時候，將它保存起來供末來有需要時使用。自然殺手細胞在癌症治療成效相關硏究知識分享，我們將在下一篇文章說明。 
 

參考文獻：

1.Chikako Miyaji., et al. Functional Alteration of Granulocytes, NK Cells, and Natural Killer T Cells in Centenarians. Human Immunology 61, 908916 (2000)
2.Eugenio Mocchegiani and Marco Malavolta. NK and NKT cell functions in immunosenescence. Aging Cell pp177-184 (2004)
3.Sellamuthu Subbanna Gounder., et al. Effect of Aging on NK Cell Population and Their Proliferation at Ex Vivo Culture Condition. Analytical Cellular Pathology Article ID 7871814, 6 pages (2018)

 

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 ImmunE｜免疫細胞樹突細胞簡介

最早，樹突細胞(dendritic cell, DC)於1868年由Paul Langerhans在人體的皮膚上發現，初期因為細胞的外型如同樹枝(樹突)一般，被誤認為皮膚的神經細胞，因此而得名。

現今，樹突細胞被公認為最強的抗原呈現細胞，在我們的免疫系統中扮演著指揮官角色，負責偵測敵人(病原體)並且呈現敵人的特徵(抗原)，給予前線士兵(T細胞)重要與必要的資訊，讓前線士兵(T細胞)可以精準殲滅敵人。

在研究領域上，樹突細胞可以依據前驅細胞和作用之轉錄因子被分為幾類別，包括從共同樹突前驅細胞(common dendritic cell progenitor)分化出來的傳統樹突細胞(conventional dendritic cell)、漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell)和從單核球分化出來的單核球衍生樹突細胞(monocyte-derived dendritic cell)等。

這些細胞經分化成為樹突細胞後，會停留在未成熟的狀態，不斷的捕捉和吞噬環境(例如：血液)中的病原，並且把它們分解成小碎片。當樹突細胞成熟時，它們雖停止了捕捉病原，取而代之是增加了用以訓練前線士兵(T細胞)之所必須的共刺激分子表現。成熟的樹突細胞會透過細胞表面的特殊機關呈現敵人特徵(抗原碎片)，同時移動至新兵訓練中心(淋巴結和次級淋巴器官)。在淋巴結及次級淋巴器官中，成熟的樹突細胞會教育及訓練士兵(T細胞)，並賦予士兵們精準殲滅病原體的能力。

這個由樹突細胞啟動的機制，不僅可以呈現環境中病原體的抗原，也可以呈現腫瘤細胞的抗原分子，進而誘導免疫細胞群攻擊並消滅癌細胞。由於樹突細胞擁有優秀的抗原呈現能力(提供經訓練之T細胞可以精準的辨識與殲滅癌細胞)，因此在臨床上常是用來製備成個人化的免疫製劑來對抗癌症的首選。

 參考文獻

1.DIANA BELL, JAMES W. YOUNG, & JACQUES BANCHEREAU. (1999). Dendritic cells. ADVANCES IN IMMUNOLOGY, 72, 255–324.
2.Gardner, A., & Ruffell, B. (2016). Dendritic Cells and Cancer Immunity. Trends in Immunology, 37(12), 855–865.
3.Jacques Banchereau, Francine Briere, Christophe Caux, Jean Davoust, Serge Lebecque, Yong-Jun Liu, Bali Pulendran, & Karolina Palucka. (2000). IMMUNOBIOLOGY OF DENDRITIC CELLS. Annu. Rev. Immunol, 18, 767–811.
4.Sabado, R. L., Balan, S., & Bhardwaj, N. (2017). Dendritic cell-based immunotherapy. Cell Research, 27(1), 74–95. 
5.Tang-Huau, T.-L., Gueguen, P., Goudot, C., Durand, M., Bohec, M., Baulande, S., Pasquier, B., Amigorena, S., & Segura, E. (2018). Human in vivo-generated monocyte-derived dendritic cells and macrophages cross-present antigens through a vacuolar pathway. Nature Communications, 9(1), 2570.

 

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 ImmunE｜免疫細胞樹突細胞治療

在健康的人體內，免疫系統可以透過前一篇「免疫細胞樹突細胞簡介」所介紹的方法來殺死腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞能夠狡猾地製造出免疫抑制的環境，進而規避人體免疫系統的監測(immunosurveillance)，再導致人體的免疫反應無法有效或完全的清除癌細胞，影響人體健康甚至危及生命。

因此，許多科學家試著找出可以介入的方法來反轉這種利於腫瘤生長的環境，讓人體的免疫系統可以重新啟動與對抗狡猾腫瘤細胞。自體樹突細胞疫苗(Autologous Dendritic Cell Vaccine)是其中一種在全球已有臨床試驗實證與已經取得藥證商品化的介入治療。學習、訓練與精準殲滅癌細胞的步驟如下:

  1. 讓患者自身的樹突細胞於體外先認識自身的癌細胞。
  2. 已認識癌細胞的樹突細胞再回輸至患者體內。
  3. 已認識癌細胞的樹突細胞透過抗原呈現，可以活化與訓練人體內的免疫細胞。
  4. 經樹突細胞訓練過T細胞、B細胞和NK細胞開始攻擊與殲滅癌細胞。

來自病患自己的檢體製備成的自體樹突細胞疫苗沒有自體免疫風險，幾乎無常見標準治療會產生的副作用(如，掉髮、噁心等等)，病患可以常人的生活品質。自體樹突細胞疫苗的治療可以廣泛地應用到各種適應症，如，腦癌、頭頸癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、乳癌、胃癌、肝癌、膽道癌、腎臟癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病等。

歐美或日本先進的國家在臨床試驗計畫或常規治療上，已具有多年的樹突細胞癌症治療的實績。在台灣方面，目前免疫細胞臨床試驗進展最快的是世福細胞委託八家醫學中心執行之「自體樹突細胞/腫瘤抗原製劑」應用於腦癌第三期的臨床試驗，近年將有望成為台灣第一個免疫細胞治療取得藥證之癌症治療疫苗。

台灣政府近年在免疫細胞治療逐步開放，提供病患可以於核准之醫療院所接受特管辦法管理下或取得臨時藥證之免疫細胞癌症治療。相關法令如下:

  1. 衛福部於2018年頒布了「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」,也就是所謂的《特管辦法》，提供病患在核准的醫療院所，以自費方式進行治療。
  2. 衛福部於2022年1月公布再生醫療三法草案，其中「再生醫療製劑管理條例」攸關生命或嚴重失能之疾病，完成二期臨床試驗可以有條件給予不超過五年的許可，提供醫師與病患用藥的新選擇。

 

參考文獻

1.Gardner, A., de Mingo Pulido, Á., & Ruffell, B. (2020). Dendritic Cells and Their Role in Immunotherapy. Frontiers in Immunology, 11, 924. 
2.Marzaioli, V., Canavan, M., Floudas, A., Wade, S. C., Low, C., Veale, D. J., & Fearon, U. (2020). Monocyte-Derived Dendritic Cell Differentiation in Inflammatory Arthritis Is Regulated by the JAK/STAT Axis via NADPH Oxidase Regulation. Frontiers in Immunology, 11, 1406. 
3.Sabado, R. L., Balan, S., & Bhardwaj, N. (2017). Dendritic cell-based immunotherapy. Cell Research, 27(1), 74–95. 
4.Sébastien Anguille, Evelien L Smits, Eva Lion, Viggo F van Tendeloo, & Zwi N Berneman. (2014). Clinical use of dendritic cells for cancer therapy. Lancet Oncol, 15, 257–267.

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